Upravit stránku

Role genomiky a bioinformatiky v moderní medicíně

Pokud bychom měli určit dva obory, které posouvají medicínu nejrychleji dopředu, budeme mluvit o genomice a informatice či spojení obojího. Jak pomáhají postupy z informatiky molekulární diagnostice? V oboru genomika se budeme držet vymezení lidského genomu, v matematice pak přístupů výpočetních technik, které používá bioinformatika.

Gen, základní informační jednotka zajišťující existenci živé hmoty

Genetické informace v lidských buňkách jsou obsaženy v jádře a mitochondriích v podobě DNA molekul. Geny jsou úseky DNA, které kódují bílkoviny a jsou základními dědičnými jednotkami. Lidský jaderný genom obsahuje kolem 19-20 tisíc proteinotvorných genů, což tvoří méně než 2 % celého genomu. Další části DNA tvoří regulační oblasti a zbytky genů. Gen můžeme definovat jako základní informační jednotku zajišťující existenci živé hmoty.

Dědičnost: Od Bachových po genetiku a terapii

Vnímání dědičnosti lidských vlastností a fenotypu existovalo dávno ještě před pojmem genu. Často se týkalo složitých vlastností obtížných k analýze. Příkladem je rodina Bachů, kde muzikální talent přetrvával několik generací. Existovaly i jednodušší monogenní dědičnosti, obvykle vzácných chorob, které byly způsobeny změnami jednoho genu. Situace byla složitější, pokud bylo zapojeno více genů, například u hluchoty.

Biochemie a medicína přinesly pokrok v analýzách genů a jejich diagnostice. Geny mohou být různě dlouhé, mít různou strukturu a různé alely, které mohou mít odlišnou funkci a vztahy s jinými geny. Studie molekul RNA spojených s geny má význam pro léčbu vzácných genetických onemocnění.

Vývoj molekulární genetiky a s ní spojenou diagnostiku můžeme historicky rozdělit do tří fází:

Sekvenace DNA
Záznam sekvence DNA v podobě křivek. Každý vrchol odpovídá jednomu nukleotidu a příslušné báze jsou vyjádřeny barvou. V případě záměn se na obraze heterozygota objeví na stejném místě dva vrcholy přibližně stejné výšky různé barvy. Zde jsou dva vrcholy na pozici 80 a znamenají heterozygotnost pro báze C/T. V jednom z řetězců je na daném místě cytosin a ve druhém tymin (jde o polymorfismus DNA). Zdroj: https://vesmir.cz/cz/casopis/archiv-casopisu/2023/cislo-12/dva-obory-ktere-posouvaji-medicinu-nejrychleji-kupredu.html

Mutace genů

Genom má svoji proměnlivost způsobenou nahodilými změnami nazývanými mutace. Ty mohou být malé, jako změny v jednotlivých nukleotidech, nebo velké, zahrnující změny počtu chromozomů nebo zdvojnásobení celých sad chromozomů v buňce. Některé mutace jsou patogenní a mohou se stávat závažnějšími s každou generací. Nahodilost spočívá v tom, že příčiny a místo těchto změn v genomu často nejsou známé. Opravné mechanismy buňky mohou vrátit genom zpět do původního stavu.

Mutace mohou být škodlivé (patogenní) nebo neškodné (neutrální). Některé mutace však mohou být prospěšné. Různé tkáně jsou různě náchylné k mutacím, v závislosti na jejich obnově a dělení buněk. Mutace obvykle neprobíhají v tkáních, kde buňky se nedělí. Mohou být způsobeny vnějšími vlivy, například radioaktivním zářením, nebo mohou vznikat, pokud opravné mechanismy selžou, například v mitochondriích.

Rekombinace během zrání gamet u pohlavně se rozmnožujících organismů jsou speciální kategorií změn. Tyto změny jsou kontrolované, ale i částečně nahodilé. Během rekombinace se výměnou mění části chromozomů. Tato výměna probíhá na určitých místech nazývaných překřížení a zahrnuje histony. Výměněná část nemusí být vždy stejně velká, a některé geny se vyměňují častěji než jiné.

Geny a jejich šíření

Variabilita genomu je udržována mezi skupinami jedinců v populaci, protože rozmnožování může probíhat i mezi různými populacemi s odlišnými genofondy. Naopak, rozmnožování uvnitř malých skupin vede k redukci variability, což má negativní důsledky spojené s inbreedingu (vnitřním křížením). Již na počátku existence Homo sapiens sapiens došlo pravděpodobně k mísení více jedinců.

Zajímavým faktem je, že geny se mohou přenášet nejen uvnitř druhu, ale i mezi různými druhy, pokud existují mezidruhoví kříženci. Dnešní lidé mají v genomu i části genomu neandertálců. V přírodě se geny mohou šířit i na velké vzdálenosti. Například určité geny spojené s naším zrakem mají původ v genomu bakterií, což je zajímavý nový výzkum.

CNV graf
Ukázka grafu CNV (Copy Number Variation) grafu znázorňujícího počty jednotlivých chromozomů v buňkách trofektodermu odebraných z embrya pátý den po oplození. Použitý software pro analýzu dat: BlueFuse Multi (Illumina). Test odhalil trizomii chromozomu 21, což je nález asociovaný s Downovým syndromem. Toto embryo nebylo doporučeno k přenosu do dělohy. Zdroj: https://vesmir.cz/cz/casopis/archiv-casopisu/2023/cislo-12/dva-obory-ktere-posouvaji-medicinu-nejrychleji-kupredu.html

Genová terapie jako prevence

Choroby mají často genetický původ, který může být skrytý. Diagnostické vyšetření obvykle analyzuje genom somatických buněk. Dříve to byly bílé krvinky z žilních odběrů, ale dnes stačí buňky z ústního stěru díky citlivým molekulárním genetickým metodám. V oblasti klinické genetiky se také otevírají možnosti genové terapie. S jejím rozvojem získává genetická diagnostika velký význam, a to zvláště, pokud se použije co nejdříve v životě jedince. Asistovaná reprodukce umožňuje dokonce vyšetření embryí před implantací a vybrání těch se „zdravými" geny.

Častou příčinou neplodnosti, zejména u starších žen je aneuploidie (abnormální počet chromozomů) v embryích. S věkem matek totiž roste riziko abnormalit vajíček a vzniku aneuploidních embryí. Páry proto stále častěji volí asistovanou reprodukci. Diagnostikou chromozomů u embryí před jejich přenosem do dělohy se zvyšuje pravděpodobnost úspěšného otěhotnění, protože se vybírají pouze embrya s normálním počtem chromozomů.

Proces zahrnuje odběr buněk z vyvíjejících se embryí, jejich zmrazení a molekulárně-genetické vyšetření. Toto vyšetření je běžné u párů s neúspěšnými pokusy o přenos embrya, u starších párů a těch, u nichž je podezření na chromozomální abnormality. Kromě toho se provádí i preimplantační testování embryí na genetické mutace spojené s rodinnými chorobami.

Tato oblast medicíny má také potenciál v genové terapii, jako je přenos zdravých mitochondrií od dárců tam, kde vlastní mitochondrie selhávají. Společnost lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP vytvořila doporučení pro instituce, které nabízejí tyto služby, a zdůrazňuje důležitost akreditace laboratoří provádějících tato vyšetření.

Onkogenetika

Diagnostický postup sleduje také aktivitu genů a rychlost dělení nádorové tkáně. Pro pacienty léčené chemoterapií nebo jinými prostředky, které snižují vitalitu nádorových buněk, se snaží předpovědět pravděpodobnost návratu nádoru po určité době pomocí Recurrence Score. Tento test se provádí pomocí sekvenace RNA, konkrétně celogenomové sekvenace (WES).

Dědičnost hraje roli i při některých onemocněních, ale identifikace odpovídajících genů může být komplikovaná, zejména u znaků ovlivněných více geny, jako jsou metabolické procesy. Pátrání po odpovědných genech je složité, a to i v případě duševních poruch. Hierarchie genetických vztahů může být velmi složitá, a tak je obtížné určit významnost jednotlivých genů.

Fenotyp je formován nejen mutacemi, ale také jinými faktory, které nepřímo ovlivňují genomovou sekvenci. Genetické funkce mohou být regulovány epigeneticky, například metylací dusíkatých bází, což může být stabilní stav, ale buňka má schopnost demetylace a může střídat oba stavy DNA, což se děje během gametogeneze a embryogeneze.

Vzájemné vztahy mezi různými oblastmi genomu a jejich dopady na fenotyp jsou zkoumány pomocí asociačních studií. V minulosti byla používána ruční kombinatorika s děrnými štítky, ale dnes jsou tyto studie prováděny na velkém měřítku s využitím moderních počítačů, což přináší přesnější výsledky. Tyto rozsáhlé asociační studie jsou známé jako GWAS (Genome Wide Association Studies) a jejich spolehlivost roste s počtem analyzovaných případů.
Sekvenace DNA

Výsledek sekvenace DNA s identifikací záměny v genu pro CFTR (kauzální mutaci), která je odpovědná za onemocnění cystickou fibrózou. Zdroj: https://vesmir.cz/cz/casopis/archiv-casopisu/2023/cislo-12/dva-obory-ktere-posouvaji-medicinu-nejrychleji-kupredu.html

Bioinformatika může pomoci při problémech ve zdravotnictví

Genomika v medicíně využívá výpočetní techniky jako klíčový nástroj molekulární genetiky. Tyto tendence nejsou nové, a není to tedy jen populační genetika, která se s matematikou již sžila (viz např. rozsáhlé dílo L. L. Cavalli-Sforzy a W. F. Bodmera). Nyní je matematika spojená s genomikou. Migrace lidí je důležitým faktorem udržujícím přirozenou variabilitu v populaci. Genetika v medicíně se však zabývá také mutacemi, které mohou vést k nemocem.

V oblasti genetické diagnostiky se začaly vyvíjet programy, které dokáží interpretovat laboratorní analýzy a formulovat diagnostické závěry. I když lékaři byli na začátku zdrženliví, nyní moderní algoritmy poskytují spolehlivé výsledky, které lze využít v klinické praxi.

Genomické analýzy a AI se staly důležitými nástroji v onkologii a dalších oborech, což umožňuje lékařům přesně cílit terapii. Tyto technologie také nacházejí uplatnění v obrazové analýze, dermatologii, oftalmologii, radiologii a dalších oblastech medicíny. I když se AI používá stále více, je důležité stanovit etická pravidla pro její používání. AI může významně přispět k rozvoji nových oborů medicíny, včetně telemedicíny, a pomoci vyřešit problémy spojené s přetížením zdravotnické péče.


Tento text je zkrácenou verzí článku, jehož autory jsou Prof. MUDr. Radim Brdička, DrSc. a RNDr. Marcela Kosařová, Ph.D. Originální verzi článku (včetně využitých zdrojů) si můžete přečíst v časopisu Vesmír.
Nahoru

Tento web využívá cookies

Pro chod webu jsou nezbytně aktivovány esenciální soubory cookies. Pro plnohodnotné poskytování služeb, personalizaci reklam a analýzu návštěvnosti jsou však nutné povolit i volitelné cookies. Kliknutím na následující tlačítko, je zapnete. Zobrazit podrobnosti

Nastavení cookies

Vaše soukromí je důležité. Můžete si vybrat z nastavení cookies níže. Zobrazit podrobnosti